Du point de vue des artistes, les liens entre art et science sont loin d’aller de soi jusqu’au 19ème siècle, comme en témoignent les écrits anti-newtoniens de Goethe, tels que Le Traité des Couleurs (1810) et la défiance du poète romantique anglais, Wordsworth, qui dénonce le regard destructeur que la science pose sur la Nature : « we murder to dissect » (nous assassinons pour mieux disséquer). Goethe s’inscrit ainsi moins dans la lignée des grands scientifiques que dans celle des peintres-savants comme Léonard de Vinci, dont les expérimentations constituaient le premier modèle d’une approche quasi-scientifique de l’art vers de nouvelles « perspectives » créatrices. Ainsi Léonard, déjà, énonçait les « principes de la science de la peinture », dont la couleur était étonnement exclue au profit de la ligne et des effets de clair-obscur.

C'est dans la seconde moitié du 19ème siècle qu’une réflexion véritablement scientifique de la couleur est menée par les peintres sous l’influence du chimiste Chevreul qui s’interroge dès 1839, pour les besoins de la manufacture des Gobelins, sur les effets sur la rétine de la juxtaposition de touches colorées, les lois de leur « contraste simultané », « successif » et « mixte », et plus généralement sur leur « complémentarité ». Chevreul prodigue ses conseils à Delacroix, mais ses écrits marquent plutôt les Impressionnistes, et surtout les Post-impressionnistes, en particulier les Pointillistes, dont les œuvres sont autant de ruptures dans l’application « traditionnelle » de la couleur en art comme en témoigne ce commentaire de Signac : « Diviser, c'est s'assurer tous les bénéfices de la luminosité, de la couleur et de l'harmonie par le mélange optique de pigments uniquement purs (toutes les teintes du prisme et tous leurs tons); par la séparation des divers éléments et leurs proportions (selon les lois du contraste de la dégradation et de l'irradiation); par le choix d'une touche proportionnée à la dimension du tableau. » Il s’agit bien ici d’une « mathématisation » des effets chromatiques dans le prolongement des lois de Chevreul mais aussi des théories de Charles Henry exposées dans son Introduction à une esthétique scientifique (1886). Cette nouvelle esthétique de la couleur pure se double d'une moralisation : Signac défend l'ascétisme et la pureté du pigment pur, ou « couleur propre » (en ses termes) contre les couleurs mélangées sur la palette, dites « couleurs sales ».

La rencontre décisive des découvertes scientifiques et de la création picturale se poursuit au début du 20ème siècle avec l’avènement de l’abstraction historique et le développement d’un intérêt marqué des peintres pour le cinétisme et la décomposition des formes et des couleurs. Ainsi, Robert et Sonia Delaunay et Frantisek Kupka, par exemple, s’inspirent librement des formes circulaires des disques de Newton (qui en mouvement donnent du blanc, une vibration purement lumineuse). Leur but est alors de progresser vers une autonomie totale de la couleur en art, libérée du dessin, de la couleur locale, et, plus généralement, de la figuration comme le souligne Robert Delaunay : « combien est enrichi le tableau qui n’est plus un simulacre des couleurs de la nature mais la couleur ».

Curieusement, l'observation de vestiges de peinture ancienne, en particulier celle d'oeuvres du corpus macédonien découvert à partir de 1977, prouve que ce principe de mélange optique (créer l'impression colorée dans l'oeil du spectateur, et non sur la palette, ou par mélange sur le support) avait été découvert de façon empirique par les Maîtres anciens, et qu'il était maîtrisé de façon stupéfiante par les artistes de la période alexandrine.